2-1-5-2-3. روان كننده ها……………………………………………………………….. 26

2-1-5-2-4. رنگ دهنده ها………………………………………………………………………. 27

2-1-5-2-5. شیرین كننده ها……………………………………………………………….. 27

2-1-5-2-6. طعم دهنده ها…………………………………………………………………. 27

2-1-5-2-7. باز كننده ها…………………………………………………………………….. 28

2-1-5-2-7-1. انواع باز كننده ها………………………………………………………………. 28

2-1-5-2-7-2. باز كننده های جدید…………………………………………………….. 29

2-1-5-2-7-3. عوامل موثر در باز شدن قرص ها………………………………… 30

2-1-5-2-7-4. مكانیسم عمل باز كننده ها……………………………………………. 31

2-1-6. روش های تولید قرص های سریع رهش………………………………………. 40

2-1-6-1. تراكم مستقیم…………………………………………………………………. 40

2-1-6-2. گرانولاسیون خشك…………………………………………………………….. 40

2-1-6-3. گرانولاسیون مرطوب………………………………………………………… 41

2-1-7. تكنولوژی های نوین ساخت قرص های سریع رهش………………………….. 42

2-1-7-1. تكنولوژی Zydis…………………………………………………………………….

2-1-7-2. تكنولوژی Orasolv………………………………………………………………….

2-1-7-3. تكنولوژی Durasolv………………………………………………………………….

2-1-7-4. تكنولوژی Wow tab…………………………………………………………………

2-1-7-5. تكنولوژی Flashdose…………………………………………………………….

2-1-7-6. تكنولوژی Flashtab………………………………………………………………

2-1-7-7. تكنولوژی Oraquick………………………………………………………….

2-1-8. آزمون های کنترل فیزیکوشیمیایی قرص های سریع رهش………………….. 47

2-1-8-1. خصوصیات ظاهری قرص………………………………………………………. 47

2-1-8-2. آزمون یکنواختی شکل دارویی ……………………………………………. 48

2-1-8-3. آزمون یکنواختی وزن……………………………………………………………. 48

2-1-8-4. آزمون یکنواختی محتوا…………………………………………………………. 48

2-1-8-5. سختی………………………………………………………………………………. 49

2-1-8-6. آزمون فرسایش پذیری………………………………………………………….. 50

2-1-8-7. آزمون زمان باز شدن……………………………………………………………… 50

2-1-8-8. آزمون تعیین مقدار ماده موثره دارویی………………………………………. 50

2-1-8-9. آزمون پایداری…………………………………………………………………… 51

بخش دوم: آملودیپین

2-2-1. مكانیسم اثر…………………………………………………………………… 53

2-2-2. متابولیسم و فارماكوكینتیك دارو…………………………………… 54

2-2-3. موارد و مقدار مصرف………………………………………………………… 54

2-2-4. موارد احتیاط در مصرف…………………………………………………… 55

2-2-5. موارد منع مصرف……………………………………………………………….. 55

2-2-6. عوارض جانبی……………………………………………………………………… 55

2-2-7. تداخلات دارویی……………………………………………………………… 55

2-2-8. نكات قابل توصیه………………………………………………………. 55

فصل سوم: مواد و روش ها

3-1. دستگاه های مورد استفاده……………………………………………………… 57

3-2. مواد مورد استفاده………………………………………………………………………… 58

3-3. خصوصیات بعضی مواد موجود در فرمولاسیون…………………………… 59

3-3-1. كراس كارملوز سدیم……………………………………………………………… 59

3-3-2. كراس پوویدون…………………………………………………………………………. 60

3-3-3. سدیم استارچ گلیكولات………………………………………………………….. 61

3-3-4. منیزیم استئارات……………………………………………………………………… 62

3-3-5. مانیتول………………………………………………………………………….. 62

3-3-6. سلولز میکروکریستالین…………………………………………………………. 64

3-3-7. سدیم ساخارین……………………………………………………………………….. 64

3-3-8. آسپارتام……………………………………………………………………………… 65

3-3-9. سدیم لوریل سولفات…………………………………………………………. 66

3-3-10. تالك……………………………………………………………………………….. 66

3-3-11. F-Melt……………………………………………………………………………..

3-4. كارهای انجام یافته…………………………………………………………………. 67

3-4-1. مطالعات پیش فرمولاسیون انجام شده بر روی پودر آملودیپین………….. 67

3-4-1-1. بررسی خواص ارگانولپتیك پودر آملودیپین…………………………….. 68

3-4-1-2. تعیین ریزش پودر آملودیپین………………………………………………… 68

3-4-1-3. بررسی تراكم پذیری پودر آملودیپین……………………………………….. 69

3-4-1-4. تعیین طیف UV آملودیپین………………………………………………… 69

3-4-1-5. رسم طیف FTIR آملودیپین……………………………………………… 69

3-5. تهیه فرمولاسیون های قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین………… 70

3-5-1. روش و تهیه فرمولاسیون های قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین به روش تراكم مستقیم….. 70

3-5-1-1. تهیه فرمولاسیون های قرص سریع باز شونده ی آملودیپین- سری A……….

3-5-1-2. تهیه فرمولاسیون های قرص سریع باز شونده ی آملودیپین- سری B…………

3-5-1-3. تهیه فرمولاسیون های قرص سریع باز شونده ی آملودیپین- سری C………….

3-6. آزمون های كنترل فیزیكوشیمیایی انجام شده بر روی فرمولاسیون های قرص سریع باز شونده….. 73

3-6-1. بررسی خواص ظاهری قرص ها…………………………………………………….. 73

3-6-2. بررسی سختی قرص ها………………………………………………………………. 73

3-6-3. بررسی میزان فرسایش پذیری قرص ها……………………………………. 73

3-6-4. تعیین ضخامت و قطر قرص ها………………………………………………… 74

3-6-5. بررسی یكنواختی وزن قرص ها…………………………………………….. 74

3-6-6. آزمون های زمان باز شدن قرص ها………………………………………….. 74

3-6-7. رسم نمودار استاندارد آملودیپین در 239 نانومتر در محیط HClo.1N………….

3-6-8. تعیین مقدار آملودیپین…………………………………………………………. 75

3-6-9. آزمون انحلال و نحوه ی آزادسازی دارو…………………………………………. 75

3-6-10. آزمون بررسی طعم بر روی فرمولاسیون برتر……………………………. 76

فصل چهارم: نتایج

4-1. نتایج حاصل از مطالعات پیش فرمولاسیون انجام شده بر روی پودر آملودیپین…. 79

4-1-1. نتایج حاصل از بررسی خصوصیات ارگانولپتیك پودر آملودیپین……………. 79

4-1-2. نتایج مربوط به تعیین ریزش پودر آملودیپین……………………………….. 79

4-1-3. نتایج مربوط به بررسی تراكم پذیری پودر آملودیپین………………………. 81

4-1-4. نتایج مربوط به طیف UV پودر آملودیپین در محیط NHCl1/0…………….

4-1-5. نتایج مربوط به طیف FTIR پودر آملودیپین…………………………………. 83

4-1-6. نتایج مربوط به تعیین مقدار قرص آملودیپین………………………………. 84

4-1-7. نتیجه گیری كلی مطالعات انجام شده بر روی پودر آملودیپین…………… 85

4-2. نتایج مربوط به فرمولاسیون ها و كنترل فیزیكوشیمیایی قرص های سریع باز شونده آملودیپین… 85

4-2-1. نتایج حاصل از آزمون های كنترل فیزیكوشیمیایی روی فرمولاسیون های آملودیپین- سری A…….

4-2-2. نتایج حاصل از آزمون های كنترل فیزیكوشیمیایی روی فرمولاسیون های آملودیپین- سری B…….

4-2-3. نتایج حاصل از آزمون های كنترل فیزیكوشیمیایی روی فرمولاسیون های آملودیپین- سری C…..

4-2-4. نتایج بررسی طعم و مزه روی فرمولاسیون منتخب (فرمولاسیون های سری D)………………..

4-3. نتایج حاصل از انحلال فرمولاسیون برتر……………………………………………………….. 89

فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری

5-1. بحث و نتیجه گیری مربوط به فرمولاسیون ها و كنترل فیزیكوشیمیایی قرص های سریع بازشونده ی آملودیپین به روش تراکم مستقیم………………………………………………………………………………. 93

5-2. نتیجه گیری كلی در رابطه با فرمولاسیون بهتر به روش تراكم مستقیم…………….. 94

5-3. بررسی شیرین كننده در قرص های سریع باز شونده ی آملودیپین به روش تراكم مستقیم…. 94

چكیده انگلیسی…………………………………………………………………………… 95

منابع…………………………………………………………………………………………. 97

ضمائم…………………………………………………………………………………….. 101

چکیده:

قرص های باز شونده ی دهانی، اشکال دارویی جامدی هستند که در زمانی کمتر از ۱ دقیقه بدون بر جای گذاشتن باقیمانده ای از خود، در حفره ی دهان باز می شوند. هدف از این تحقیق تهیه و ارزیابی قرص های سریع باز شونده دهانی آملودیپین mg5 می باشدكه از خانواده بلوك كننده های طولانی اثر كانال های كلسیمی است كه در درمان آنژین پایدار مزمن، آنژین وازواسپاستیك و فشار خون استفاده می شود. در این مطالعه، قرص های سریع باز شونده ی دهانی آملودیپین با روش تراکم مستقیم تهیه شده اند. در این پایان نامه از ماده ی جانبی جدید F-Meltاستفاده شده است. همچنین از باز کننده های کراس کارملوز سدیم و سدیم استارچ گلیکولات با درصدهای مختلف استفاده گردید. بعد از انجام مطالعات پیش فرمولاسیون روی پودر، آزمایش های کنترل فیزیکوشیمیایی شامل قطر، ضخامت، یکنواختی وزن، فرسایش، سختی، زمان باز شدن و نیز تست های تعیین مقدار ماده ی موثره و نیز آزمایش انحلال را روی تمام فرمولاسیون ها انجام دادیم. در نهایت فرمولاسیون برتر برای بررسی طعم انتخاب گردید. در این مرحله از شیرین کننده ها و طعم دهنده های مختلف با درصدهای گوناگون استفاده کردیم و در نهایت فرمولاسیون با بالاترین پذیرش طعم به عنوان فرمولاسیون برتر شناسایی شد. به دلیل عدم وجود این شکل دارویی در بازار جهان، امید است که بتوانیم این محصول را در یکی از کارخانجات داخلی به طور انبوه تولید سازیم.

فصل اول: کلیات

1-1- ضرورت و اهمیت موضوع

آملودیپین دارویی از خانواده بلوك كننده های طولانی اثر كانال های كلسیمی است كه در درمان آنژین پایدار مزمن، آنژین وازواسپاستیك و فشار خون استفاده می شود. راه مصرف این دارو خوراکی است. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد. از جمله اشکال دارویی خوراکی، قرص ها هستند که با توجه به سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت تر، جز اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50% اشکال دارویی بازار را قرص ها تشکیل می دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی از اولویت بالایی برخوردار است. اما این شکل دارویی ایرادهایی نیز دارد. اولین ایرادی که به این شکل دارویی وارد می شود، مشکل بلع است. بعضی از افراد از جمله کودکان و سالمندان توانایی بلع بالایی ندارند. همچنین افرادی که از بیماری اسکیزوفرنی رنج می برند، قرص را در دهان نگاه می دارند و آن را نمی بلعند. همچنین قرص بعد از بلع باید مراحلی را طی کند. از جمله باز شدن، حل شدن و جذب. باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرایندی زمان بر است که موجب به تاخیر افتادن زمان شروع اثر دارو می شود و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با توجه به اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به طور نسبی کمترا ز اشکال دارویی جامد می باشد. در سال های اخیر استفاده از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر از گذشته است، این قرص ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق باز شده و تبدیل به گرانول گردند و در مواردی به طور کامل حل شوند. این قرص ها می توانند در عین حال که مزایای شکل دارویی جامد را دارا هستند، پس از قرار گرفتن در دهان سریعاً به فرم سوسپانسیون و یا محلول در آمده و از آن پس مزایای اشکال دارویی مایع داشته باشند و امکان جذب سریع تر دارو و ورود سریع تر به جریان خون و سهولت بلع برای آن سطح شوند. با توجه به مشکلات بلع در سالمندان استفاده از این شکل دارویی برای قرص آملودیپین یک مزیت محسوب می شود. بنابراین هدف از این پایان نامه تهیه قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین mg5 است کهبتواند سریع دارو را آزاد نماید و نیز مناسب ترین فرمولاسیون را داشته باشد.

2-1- بیان مسأله

رایج ترین راه مصرف دارو، راه خوراکی است. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد و با توجه به سطح وسیع دستگاه گوارش، احتمال جذب وسیع را فراهم می کند. از جمله اشکال دارویی خوراکی، قرص ها هستند که با توجه به سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت تر، جزء اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50 درصد اشکال دارویی بازار را قرص ها تشکیل می دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی ، از اولویت بالایی برخوردار است. یکی از ایرادهای قرص این است که برای افرادی که مشکل بلع دارند (کودکان و سالمندان) ایجاد مشکل می نماید و نیز قرص بعد از بلع باید مراحل باز شدن، انحلال و جذب را طی نماید. مرحله باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرآیندی زمان بر است که موجب تأخیر در شروع اثر درمانی می گردد و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با توجه به اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به طور نسبی کمتر از اشکال دارویی جامد می باشد که در سال های اخیر استفاده از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر گشته است. این قرص ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق، باز شده و تبدیل به گرانول شده و در مواردی به طور کامل حل شوند و به همین دلیل عوارض گوارشی این سیستم های دارویی کم می باشد (1، 2، 3).

مسدودكننده های كانال های كلسیمی علاوه بر اثرات ضد آنژین و ضد آریتمی، مقاومت عروق محیطی و فشار خون را نیز كاهش می دهند. مكانیسم عمل آنها در فشار خون بالا (و تا حدودی آنژین) مهار ورود كلسیم به سلول های عضله صاف شریانی می باشد (3، 4).

طراحی سیستم هایpregastric absorbtion باعث بهبود فراهمی زیستی و کاهش دوز دارو شده و با کاهش عوارض جانبی دارو، باعث بهبود عملکرد کلینیکی دارو می شوند.