پیام رسانی خارج­ هسته­ ای

حتی دراولین مطالعات (اواسط دهه 50) روی عملکردهای استروئید،مشاهده شده­است که استروئیدها می­توانند گاهی­اوقات خیلی سریع عمل کنند، تاثیری که نمی­تواند به روش عملکرد ژنومیک زمان­بر و کلاسیک نسبت داده­شود. محققان افزایش حاد و زودهنگام (30ثانیه) cAMP ی رحم در رت­های تیمارشده با غلظت­های فیزیولوژیکی E2 را گزارش نمودند. این تحقیقات در طول سالهای دهه­های 70 و 80 ادامه یافت و چندین مقاله چاپ شدند که نشان می­دادند یک تاثیر استروئیدی سریع وجوددارد که در سطح غشای پلاسما شروع می­شودKampa et al.,2013)).

پیام­رسانی گیرنده استروژن خارج­هسته­ای به کرات مطالعه شده­است. تاثیر آن­ها می ­تواند به شرح زیر گروهبندی شود:

01حرکت یونی از غشای پلاسمی

بعد از تعیین تاثیرات غشایی/خارج­هسته­ای استروژن، فعالیت مستقیم جریان یون کلسیم به سلول­ها گزارش شده­است.این تاثیر بعدها توسط گروه­های مختلف در تعدادی از لاین­های سلولی تایید شد و نشان می­داد که این تاثیر در عملکرد قلبی وابسته به E2 نقش دارد. به علاوه، یک تاثیر ویژه­ی E2 بروی کانال­های+ K درCNS و سایر بافت­ها ازجمله لوله­های کلیوی و معده مشخص شده­است. این تاثیر می ­تواند به تفاوت­های جنسیتی آب اپیتلیالی و حرکت یون در حالت سالم و حالت بیماری مربوط به آب و یون نسبت داده­شودKampa et al.,2013)).

2.کینازهای مربوط به غشا و واکنش با گیرنده های فاکتوررشد

فعالیت تعدادی از کینازها،که درپیام­رسانی غشایی نقش دارند یک مشاهده­ اولیه در مطالعه روی تاثیرات خارج­هسته­ای E2 بود. آن­ها عبارتند از آنزیم­ های تولیدکننده­ی نوکلئوتید حلقوی ,cAMP) cGMP) وپروتئین کینازهای فعال­شده،لیپیدکینازها (مثلPI3K)،Src کینازها و واکنش آن­ها (مستقیم مثلا برایGPR30یا غیرمستقیم از طریق Src) با گیرنده های فاکتور رشد. واکنشی که بیشتر از همه مطالعه­ شده­است واکنش با گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی  است زیرا نقش برجسته­ای در زیست­شناسی سلول سرطان دارد و به عنوان یک هدف درمانی جایگاه ویژه­ای دارد. دراصل، یک جزء E2ی متصل­شونده به غشا ظاهرا به صورت فیزیکی یا ازطریق Srcکینازها با EGFR واکنش داده و آن را ترافعال می­ کند و به این ترتیب آبشارهای پیام­رسانی ویژه­ای القا می­شوند. جالب­تراین­که،در یک آنالیز ترانسکریپتوم کلی روی سلول­های سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) نشان داده شد که تیمار زودهنگام (3ساعته) سلول­ها با E2 ازطریق ERα باعث القای افزایش مستقیم رونویسی EGFR و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی3 [1] می­ شود، ولی mRNAی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 4 [2] کاهش می­یابد و سطح گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی2 [3] بدون تغییر می­ماند، که اولین مدرک برای تعدیل مستقیم EGFR توسط استروژن محسوب می­ شود( Kampa et al.,2013).

3.تغییر  آبشار های پیام­رسانی درون­سلولی

فعالیت کینازهای مربوط به غشا موجب تحریک یا تغییر تعدادی از آبشار های پیام­رسانی داخل سلولی می­ شود. استروژن­ها در تعدیل همه­ی آبشار های پیام­رسانی درون­سلولی مهم دخیل هستند Kampa) et al.,2013):

MAPکینازها،Jnk،cJUN،JAK-STAT،پیام­رسانیCamp،که به شروع رونویسیCREB  منجرمی­شود و درنهایت پیام­رسانی PI3K/Akt.این آبشار آخری می ­تواند منجر به رونویسی و یا تغییر اسکلت سلولی شود. درحقیقت،E2 تعدیل­کننده­ مهم اسکلت­سلولی اکتین در طیفی از سلول­ها است که باعث می­ شود روی رشدآکسون، دوباره­مدلگیری اندوتلیالی، یا مهاجرت سلولی تاثیر بگذارد( Kampa et al.,2013).

4.تاثیرات رونویسی

همانطورکه در بالا عنوان شد،پیامد نهایی مسیرهای پیام­رسانی که با استروژن تحریک می­شوند فعالیت تعدادی از فاکتورهای رونویسی هسته­ای است.جالب­تراین­که،پیام رسان رونویسی تمایزی استروژن عمل­کننده­ غشایی (E2-BSA) یا استروژن نفوذ پذیر(E2) منجر به تغییر ژن­های مختلفی می­ شود. پیام های کلاسیک وابسته به ER منجر به فعالیت ژن­ها و فاکتورهای رونویسی می­شوند که تکثیرسلول،مهاجرت سلولی را تنظیم کرده و آپوپتوز را مهارمی­کنند.درمقابل،پیام­های وابسته به36ERαعملکردهای ایمنی را تعدیل می­ کنند، ولی پیام هایی که در غشا شروع می­شوند منجر به تغییر اکتین، تغییر آبشارهای پیام­رسانی درون­سلولی وتنظیم منفی عملکردهای ایمنی می­گردند. از این نظر، تفاوت روشن بین تاثیرات رونویسی آغازی ژنومی و غیرژنومی استروژن  برای اولین بار شرح داده­شدندKampa et al.,2013)).

Human Epidermal Growth Factor Receptor 3(HER3)1

Human Epidermal Growth Factor Receptor 4(HER4)2

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2(HER2)3