پنی سیلین های نیمه صنعتی:

الف-پنی سیلین های وسیع الطیف:

• آمینو پنی سیلین(آمپی سیلین،آموکسی سیلین، بک آمپی سیلین)
• آمید ینوسیلین(پیوی میسیلینام)

ب-پنی سیلین های مقاوم به پنی سیلیناز: نافیسیلین، متی سیلین، ایزوکسازیل                             پنی سیلین(اگزاسیلین،گلوکز اسیلین، دی گلوکزاسیلین، فلوگلوکز اسیلین)

ج-پنی سیلین های ضد سودوموناسی:

• یوریدو پنی سیلین ها(مزولوسیلین و آزلوسیلین)
• کربوکسی پنی سیلین ها(کاربنی سیلین و تیکارسیلین)
• پیپرازین پنی سیلین ها(پیپراسیلین)

3-پنی سیلین های مهارکننده ی بتالاکتاماز:

• آمپی سیلین-سولباکتام
• تیکارسیلین-کلاوولونیک اسید
• کوآموکسی کلاو(آموکسی سیلین+کلاوولونیک اسید)
• پیپراسیلین-تازوباکتام (فرناندز و همکاران ، 2008).

2-9-6-2.کارباپنم ها:

این آنتی بیوتیک ها توسط استرپتومایسس کاتلیا تولید می شود و جزء مشتقات تینامایسین هستند. تینامایسین برای مصرف انسانی نیست، اما یکی از مشتقات فورمی میدول آن ایمی پنم نام دارد. کارباپنم شامل یک حلقه بتالاکتام پنج ضلعی می باشد بنابراین دارای ساختمان دو حلقه ای می باشد و وسیع الطیف ترین  آنتی بیوتیک بتالاکتامی است که در دسترس می باشد.

آنتی بیوتیک دیگری که خطر تشنج کمتری دارد مروپنم می باشد که نوعی کارباپنم است ولی طیف اثر آن شبیه ایمی پنم می باشد( پویرل و نوردمن ، 2006 ).

2-9-6-3.سفالوسپورین ها:

سفالوسپورین ها دارای حلقه بتالاکتامی به همراه حلقه ی دی هیدروتیازین بوده و جزء آنتی بیوتیک های بتالاکتامی محسوب می شود. این آنتی بیوتیک از کپک سفالوسپوریم آکرومونیوم به دست می آیند. سفامایسین ها (سفومیتام،سفمتازول،سفوکسیتین) مشابه سفالوسپورین ها بوده با این تفاوت که در حلقه ی دی هیدروکسی تیازین به جای گوگرد دارای اکسیژن بوده و در نتیجه نسبت به تجزیه ی بتالاکتامازی مقاوم تر می باشند.

انواع گوناگونی از سفالوسپورین ها تولید شده است که می توان آن ها را به چهارنسل تقسیم نمود که ترکیبات نسل اول این داروها معمولا فعالیت مناسب تری برابر باکتری های گرم مثبت دارند و نسل های بعدی آن ها در قبال باکتری های هوازی گرم منفی،فعالیت مناسب تر و بهتری دارند.

1-سفالوسپورین های نسل اول: سفالوتین، سفالکسین، سفاپیرین، سفادروکسیل، سفالوریدین، سفازولین، سفالکسین.

2-سفالوسپورین های نسل دوم: سفومایسین، سفوتتان، سفوکسیتین، سفوپروزیل، سفاکلر، سفامندول، سفورانید، سفونیاسید.

3-سفالوسپورین های نسل سوم: سفی کسیم، سفتازیدیم، سفوپرازون، سفونیر، سفوتاکسیم، سفتی زوکسیم، سفپودوکسیم، سفیبوتین، سفتریاکسون.

4-سفالوسپورین نسل چهارم: سفپرین، سفپیروم، سفی پیم( نیل و همکاران، 2006 )

2-9-6-4. مونوباکتام ها:

مونوباکتام فقط دارای یک حلقه می باشد و هسته مرکزی آن آمینوباکتامیک اسید است. آزترونام اولین آنتی بیوتیک مونوباکتام می باشد که بر خلاف ایمی پنم، آنتی بیوتیکی با طیف باریک است( پویریل و نوردمن ، 2006 ).

2-9-7.دیگر درمان های ترکیبی:

برای درمان ارگانیسم های گرم منفی که به چند دارو مقاوم هستند استفاده از داروهای ترکیبی بسیار مورد توجه واقع شده است. داروهای ترکیبی دو فایده عمده دارند:

1-باعث افزایش تاثیر گذاری شده.2-زمانی که فرد به یک دارو مقاومت نشان می دهد، مصرف داروهای ترکیبی مقاومت درمانی کمتری نشان می دهد.در مطالعات انجام شده معمولا درمان های ترکیبی با بهره گرفتن از سولباکتام ها و یا پلی میکسین ها انجام می گرفت که این دسته از داروها مهم ترین و قابل اطمینان ترین دسته از داروهای ضد میکروبی بودند.دیگر داروهای ترکیبی نیز ترکیبات متفاوتی از کینولون ها، بتالاکتام ها و آمیکاسین ها می باشد که با بهره گرفتن از تکنیک ها و مدل های حیوانی در شرایط آزمایشگاهی مورداستفاده قرار گرفتند(فالاگاس و بلیزیوتیس ، 2007)

Fernandez et al.

Poirel, Nordman

Neill et al.

مکانیسم عمل آنتی بیوتیک های بتالاکتام:

2-10-1.پنی سیلین ها:

پنی سیلین ها روی سنتز دیواره ی سلولی باکتریایی اثر می کنند و مانع رشد باکتری ها می شوند، دو مرحله ی اول سنتز دیواره ی سلولی یعنی تشکیل پنتاپپتید استیل مورامات و تبدیل آن به استیل گلوکز امین تغییر یافته و تشکیل پپتیدوگلیکان توسط پنی سیلین ها تحت تاثیر قرار نمی گیرد ولی در مرحله ی نهایی تشکیل دیواره ی سلولی، واکنش ترانس پپتیداسیون در سطح غشای سلول،توسط پنی سیلین ها مهار می شود که به دلیل شباهت ساختمانی D-آلانین-D-آلانین به پنی سیلین ها، این آنتی بیوتیک ها به ناحیه فعال آنزیم ترانس پپتیداز متصل می شوند. اگرچه آسیلاسیون آنزیم ترانس پپتیداز روی اثرات مهاری پنی سیلین ها و رشد باکتری اهمیت ویژه ای دارد، با وجود این، اهداف و پروتئین های دیگری در غشای سلول هستند که پنی سیلین ها به آن ها متصل می شوند. این اجزای غشاء پروتئین های با وزن مولکولی 120000-35000 به نام پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین ها(PBPs) نامیده می شوند که اتصال به برخی از آنها با مرگ سلولی در ارتباط می باشد. این در حالی است اتصال به برخی دیگر از این پروتئین ها خواص مورفولوژیک باکتریایی را تغییر می دهد( فرناندز و همکاران ، 2003 ).

2-10-2.کارباپنم ها:

کارباپنم ها جزء آنتی بیوتیک های بتالاکتام محسوب می شوند که همانند همان گروه بیوسنتز دیواره ی سلولی را مهار می کنند. با این وجود بر خلاف دیگر بتالاکتام ها هدف های عمده ی کشنده ی آن ها در اشریشیاکلی PBP-1 و PBP-2 هستند. کارباپنم ها به دلیل اندازه ی کوچکی که دارند به خوبی به داخل باکتری های گرم منفی نفوذ می کنند. توانایی این داروها در مقابل پاتوژن های گرم منفی تولید کننده ی بتالاکتامازهای وسیع الطیف(ESBL)و یا مقدار بسیار بالایی از بتاکتاماز های AmpC، امتیاز عمده درمان این آنتی بیوتیک می باشد( سیروی و همکاران، 2005 )

2-10-3.سفالوسپورین ها:

سفالوسپورین ها، با اثر بر روی اجزای پپتیدوگلیکان دیواره سلولی باکتریایی، فعالیت ضد میکروبی خود را اعمال می کنند. پپتیدوگلیکان یک هتروپلی ساکارید مرکب از N-استیل گلوکز امین و N-استیل مورامیک اسید است که توسط پل های الیگوپپتیدی، پیوند عرضی با یکدیگر پیدا می کنند، در نتیجه یک ساختمان شبکه ای ایجاد می شود. پس از تشکیل اجزای دیواره در سیتوپلاسم و انتقال آن به سطح خارجی غشای سیتوپلاسمی، قند های جدید با اتصال عرضی از طریق عمل ترانس پپتیدازها، کربوکسی پپتیدازها و اندو پپتیداز ها به داخل ساختمان موجود ملحق می شوند. گروه آمیدی حلقه بتالاکتام ها در آنتی بیوتیک های بتالاکتام، از نظر شکل ساختمانی شبیه به باندD-آلانین-D-آلانین پنتا پپتید در پپتیدوگلیکان می باشد، لذا سبب می شود که آنزیم پپتیداز به اشتباه دارو را به عنوان سوبسترا بشناسد و زمانی که بدین ناحیه متصل شد فعالیت کاتالیتیک خود را از دست می دهد، چنین آنزیم هایی به عنوان PBPs شناخته می شوند. آرایش دقیق و تعداد PBPs در یک سلول در بین گونه ها متغییر می باشد. این آنزیم ها از نضر گرایش و اثرات ان ها روی بتالاکتام های مختلف با یکدیگر تفاوت دارند. غیر فعال شدن برخی از PBPs رشد دیواره ی سلولی را تغییر می دهد، این در حالی است که برخی دیگر، شکل سلول را تغییر می دهند. چگونگی مهار PBPs که سبب اثرات ضد میکروبی می گردد، هنوز به طور دقیق مشخص نشده است. حتی در یک ارگانیسم بیش از یک مکانیسم بر اساس این که کدام PBP به بتالاکتام متصل می شود، ممکن است وجود داشته باشد. علاوه بر این، عوامل بتالاکتام، اثرات باکتریوسیدالی خود را با رها کردن آنزیم های اتولیتیک در غشای سلول انجام می دهند ( نیل و همکاران ، 2006 ).

Extended-spectrum beta-lactamases

Siroy et al.

مکانیسم های مقاومت:

2-11-1.مکانیسم های مقاومت آنتی بیوتیکی:

آرایش گسترده مکانیسم های مقاومت ضد میکروبی که برای اسینتوباکتر بومانی گزارش شده است مشابه به دیگر پاتوژن های غیر تخمیری گرم منفی می باشد. مقاومت سریع سویه های اسینتوباکتر بومانی به تمام بتالاکتامازها نظیر کارباپنم ها، نشان دهنده ی پتانسیل این ارگانیسم در پاسخ سریع به تغییرات در فشار انتخابی می باشد.

تنظیم کردن مکانیسم های مقاومت ذاتی و اکتساب عوامل تعیین کننده ی خارجی مهارت های اساسی بود که اسینتوباکتر را به یک ارگانیسم با اهمیت تبدیل کرد. سویه های اسینتوباکتر بومانی در پتانسیل های اپیدمیولوژی شان تفاوت های زیادی دارند و آن سویه هایی که به صورت وسیع و سریعی بین بیمارستان ها گسترش می یابند به عنوان سویه های اپیدمیک اسینتوباکتر بومانی در نظر گرفته می شوند و در حقیقت مقاومت آنتی بیوتیکی یکی از علل گسترش بیمارستانی این سویه های باکتریایی می باشد. بعد از تعیین کردن سکانس یک سویه ی کلینیکی اپیدمیک اسینتوباکتر بومانی که در فرانسه یافت شده بود (AYE)، یک جزیره مقاومتی Kb 86 به نام AbaR1 یافت شد که یکی از بزرگترین جزایر ژنتیکی بود که تا کنون گزارش شده است. 88 ناحیه (ORFs) در این ناحیه ژنومیک قرار گرفته بود، 82 تای آنها از دیگر ارگانیسم های گرم منفی نظیر گونه های سودوموناس، سالمونلا منشا می گرفتند. در همین حین 52 ژن مقاومت نیز شناسایی شد که 45 ژن یعنی 5/86% در جزایر مقاومت AbaR1 واقع شده بود. محدوده ژنتیکی این عوامل مقاومت شامل عناصر ژنتیکی متحرک نظیر 3 کلاس از اینتگرون ها، ترانسپوزون ها و عناصر الحاقی (IS) می باشد که به صورت بسیار شگفت انگیزی هیچ یک از مارکر های پلاسمیدی در این نقاط مقاومت شناسایی نشد و از 3 پلاسمیدی که در نژاد AYE در فرانسه یافت شد هیچ کدام هیچ یک از مارکرهای شناخته شده ی مقاومت را دارا نبودند

( فورنیر، 2006 ).

2-11-2.مکانیسم های مقاومت به بتالاکتام ها:

ایجاد جهش در ژن های کروموزومی یکی از دلایل مقاومت اکتسابی باکتری ها به آنتی بیوتیک های بتالاکتام می باشد. عموما تغییرات وابسته به کروموزم در حساسیت به آنتی بیوتیک های بتالاکتام شامل تغییر در نفوذ پذیری آنتی بیوتیک یا تغییر در توانایی PBP ها برای شناسایی آنتی بیوتیک ها می باشد، اما بعضی از بتالاکتامازها توسط کروموزم کد می شوند( مدیروس و جکوبی ، 1986 ).

مکانیسم مقاومت به بتالاکتام ها می تواند شامل انواع آنزیمی و غیرآنزیمی باشد:

2-11-2-1. مکانیسم های آنزیمی:

بتالاکتامازها جزء پر دردسرترین مکانیسم های مقاومت به آنتی بیوتیک ها هستند. بتالاکتاماز در واقع یک نوع آنزیم است که به صورت غیر کووالانت به آنتی بیوتیک های بتالاکتام باند می شود و با تشکیل یک پیوند کووالانت سبب هیدرولیز باند آمیدی حلقوی حلقه لاکتام و آزاد شدن آنتی بیوتیک تغییر یافته می گردد. بتالاکتاماز ها برای آنتی بیوتیک های بتالاکتام، با PBP ها رقابت می کنند. امروزه بیش از 340 نوع بتالاکتاماز شناخته شده است که آن هایی که فعالیت کارباپنمازی دارند از جمله KPC و فعالیت متالوبتالاکتامازی دارند از جمله bla_VIM و bla_NDM به دلیل شیوع روز افزون آن ها بیشتر مورد توجه واقع شده است.

2-11-2-2.مکانیسم های غیر آنزیمی:

مقاومت به کارباپنم که نوعی مقاومت بتالاکتامی محسوب می شود توسط مکانیسم های غیر آنزیمی مانند تغییرات در پروتئین های غشای خارجی(OMPs) که سبب تغییر در نفوذپذیری باکتری ها نسبت به بتالاکتام ها می شود، صورت می گیرد، که ممکن است در اثر تغییر در پورین ها یا تغییر در لیپوپلی ساکاریدهای غشاء خارجی کاهش یابد. در باکتری های گرم منفی پورین ها و لیپوپلی ساکاریدها در قسمت خارجی غشاء قرار دارند و همین امر باعث می شود غشاء باکتری بصورت غیر قرینه باشد. درباکتری هایی که نسبت به بتالاکتام ها تحمل پیدا کرده اند، آنتی بیوتیک های بتالاکتام نمی توانند آنزیم های اتولیتیک القاء کنند. این بدان معنی است که پنی سیلین یا سفالوسپورین بیش تر از این که باکتریوساید باشد، باکتریواستاتیک است مگر این که میزان بسیار زیادی آنتی بیوتیک مصرف شود( سیروی و کاستی ، 2006 ).

مقاومت به ایمی پنم و مروپنم در اسینتوباکتر بومانی به دلیل از دست دادن یک پروتئین 29 کیلودالتونی به نامCarO است که این پروتئین جزء OMP ها می باشد. پروتئین های شوک حرارتی (HMP-AB) جزء پروتئین های غشای خارجی هستند که در ارتباط با مقاومت به بتالاکتام ها می باشند که با پروتئین های OmpA در انتروباکتریاسه ها و OmpF در سودوموناس آئروژینوزا مشابه می باشد.

شیوع کلینیکی مقاومت نسبت به کارباپنم ها در اسینتوباکتر بومانی به دلیل کاهش بیان پروتئین های 22 و 23 کیلودالتونی غشای خارجی در ارتباط با OXA-24 در اسپانیا و همچنین کاهش بیان پروتئین های 44 و 47 کیلودالتونی غشاء خارجی در اسینتوباکتر بومانی در شهر نیویورک می باشد( ویلا و همکاران، 2007 ).

پمپ های AdeABC که از خانواده پمپ های RND ها هستند، سوبستراهایی دارند که این سوبستراها شامل بتالاکتامازها، اریترومایسین، تتراسایکلین، آمینوگلیکوزیدها، کلرامفنیکل، تری متوپریم ها و فلوروکینولون ها می باشند( فورنیر، 2006).AdeABC  ها توسط کرومزوم ها کد و به صورت نرمال توسط یک سیستم دو جزئی با یک حسگر کیناز(AdeS) تنظیم می شود که این پمپ ها در ارتباط با AdeR که پاسخ دهنده تنظیمی است  می باشند. پمپ های AdeABC دارای سه جزء ساختمانی هستند.AdeB که باعث انتقال، AdeA باعث شکل دادن به پروتئین الحاق شده به غشاء درونی و AdeC، باعث شکل دادن به پروتئین های غشای خارجی می شود.

اگر ژن adeC که پرونئین های غشای خارجی را کد می کند غیر فعال شود پمپ AdeABC ممکن است با جایگزین کردن دیگر پروتئین های غشای خارجی بتواند فعالیت مجدد کمپلکس سه تایی را شکل دهد( پیوله و همکاران، 2004 ).

Fournier

Medeiros, Jacoby

Vila et al.

Piolle et al.

طبقه بندی بتالاکتامازها:

تولید بتالاکتاماز ها، مهم ترین مکانیسم مقاومت و بزرگ ترین سیستم دفاعی نسبت به آنتی بیوتیک های بتالاکتام در باکتری های گرم منفی می باشند و جزء آنزیم های هیدرولیتیکی به حساب می آید که قادرند حلقه بتالاکتام آنتی بیوتیک های بتالاکتامی را هیدرولیز کنند.

برخی از بتالاکتامازها در جایگاه فعال آنزیمی خود حاوی سرین و برخی همچون متالوبتالاکتامازها حاوی یون روی به عنوان کوفاکتور می باشند. بتالاکتامازها به وسیله ی ژن های واقع شده بر روی پلاسمیدها، ترانسپوزون ها و کرومزوم باکتریایی کد می شوند. بتالاکتامازهای کروموزومی می تواند به طور القایی و یا به طور ساختمانی بیان شوند و زمانی که این ژن ها در باکتری های گرم منفی بر روی پلاسمیدها یافت شوند، این آنزیم ها به طور ساختمانی بیان می شوند.

در سال 1973 بتالاکتامازها توسط سیکو و ریچموند بر اساس خواص فنوتیپیک مثل وزن مولکولی، حساسیت به مهار کننده ها، طرح سوبسترا، شباهت ایمونولوژیک و ایزوالکتریک فوکوسینگ آن ها طبقه بندی و بر این اساس به پنج گروه تقسیم بندی شده اند

در سال 1976 این آنزیم ها توسط سایکس و ماتیو مجددا طبقه بندی شدند و سپس در سال 1980 توسط آمبلر و همکارانش بر اساس یک توالی motif، متمایز به چهار کلاس مولکولی متفاوت از نظر تکاملی(A،B،C،D) تقسیم بندی شده اند که آنزیم های کلاس A و Cشایع تر هستند و در محل فعال آنزیم در ریشه اصلی کاتالیتیک دارای سرین همچون کلاس D می باشند و کلاس B شامل متالوبتالاکتامازها        می باشد( لاندمن و همکاران، 2002

بتالاکتامازهای باکتری های گرم منفی:

باکتری های گرم منفی با تولید آنزیم های بتالاکتامازی بهترین مقاومت را انجام می دهند و انواع متنوعی از آنزیم ها در گونه های مختلف تولید می شود و ژن های کد کننده آن ها کروموزومی یا پلاسمیدی می باشند، مثلا در هموفیلوس آنفولونزا، نایسریا گونوره آ، انتروباکتریاسه، ویبریوکلرا، موراکسلا کاتارالیس و اسینتوباکترها تولید این آنزیم های بتالاکتامازی شایع می باشد. بتالاکتامازهای تولیدی، متصل به سلول هستند و در فضای پری پلاسمی تجمع می یابند و تولید آن ها در گرم منفی ها دائمی و همیشگی است( کاستا و همکاران، 2000).

2-14.بتالاکتامازهای باکتری های گرم مثبت:

از مهم ترین مکانیسم های دفاعی در باکتری های هوازی و بی هوازی گرم مثبت می توان به تولید بتالاکتامازها اشاره کرد مثلا در استافیلوکوکوس اورئوس که مولد بتالاکتاماز القایی اند و قادر به هیدرولیز سفالوسپورین می باشند، از طرفی این باکتری با توالی پنی سیلیناز به پنی سیلین مقاوم است.

مایکوباکتریوم توبرکلوزیس با تولید blaC کد شده توسط کروموزوم، آنتی بیوتیک های بتالاکتامی را هیدرولیز می کند و همچنین باسیلوس آنتراسیس و باسیلوس سرئوس با تولید bla-1 و bla-2 به آمپی سیلین و پیپراسیلین مقاوم می باشند.

2-15.بتالاکتامازهای وسیع الطیف:

ESBL ها بتالاکتامازهای دسته ی مولکولی A هستند که قابل انتقال از یک سویه به سویه دیگر و یا مابین گونه های باکتریایی می باشند. تعداد اندکی از ESBL ها هم در زیر گروه 2be و 2d قرار میگیرند.

شیوع بتالاکتامازها در ارگانیسم ها زمانی شروع شد که آنتی بیوتیک های بتالاکتامی به منظور استفاده های پزشکی به کار رفتند. به طوری که حتی آنزیم هایی شناخته شده اند که شایع نیستند و در پاتوژن هایی که فاقد بتالاکتاماز بوده اند امروزه دیده می شود . باکتری های تولید کننده ESBL نسبت به 7-α-متوکسی سفالوسپورین ها(سفامایسین ها) و کارباپنم ها(مروپنم، ارتاپنم و ایمی پنم) حساس باقی می مانند، اغلب این باکتری ها مقاومت به آنتی بیوتیک های دیگر را نشان  می دهند که یک بحران در امر درمان را به وجود       می آورند.

Landman et al.

Costa et al.

ESBL ها دارای خصوصیات زیر می باشند:

1.یک ناحیه فعال سرینی دارند.

2.عموما به وسیله ی مهار کنندگان بتالاکتاماز مثل کلاوولانیک اسید، سولباکتام و تازوباکتام مهار می گردند.

3.قادر به هیدرولیز اکسی ایمینوسفالوسپورین ها (سفتازیدیم، سفوتاکسیم و سفتریاکسون)هستند. میزان هیدرولیز آن ها در حدی برابر با هیدرولیز بنزیل پنی سیلین ها و یا 10% بیش از آن ها می باشد( استورنبورگ و مک، 2003 ).

2-16.خصوصیات آنتی بیوتیک های وسیع الطیف:

ESBL های کلاسیک از فامیل آنزیم های کد شونده توسط پلاسمید TEM، SHV،  OXAتوسعه یافته اند، ولی توسعه انفجاری ESBL های غیر TEM، غیر SHV،غیر OXA در سال های اخیر مثل خانواده های آنزیمی NDM، VIMدر سرتاسر دنیا گسترش یافته و تکامل ESBLها بسیار سریع صورت گرفته است( ژورگ، 2005 ).

2-17.حساسیت ESBL ها در مقابل آنتی بیوتیک ها:

ESBL ها با آنزیم های والد خود، با جانشینی 1 تا 7 آمینواسید تفاوت دارند که این جانشینی شکل خاص ناحیه فعال این آنزیم ها را تغییر می دهد موتاسیون حاصله با وسیع تر نمودن ناحیه فعال، فضای کافی برای واکنش متقابل آنزیم با بتالاکتام های حاوی توده زنجیره ی جانبی اکسی ایمینو را ایجاد می کند، در نتیجه ESBL ها بر خلاف آنزیم های والد خودشان، بتالاکتام های طیف گسترده را به عنوان سوبسترای خود تشخیص می دهند، توانایی هیدرولیز آنتی بیوتیک های بتالاکتام حاوی گروه اکسی ایمینو(سفتازیدیم، سفوتاکسیم، آزترونام و سفوروکسیم) را در حدی حداقل بیش از 10% از آن چه که برای بنزیل پنی سیلین ها مشاهده شده را دارند. با وجود این، جانشینی در موقعیت مختلف آمینواسیدی به ESBL ها اجازه نمی دهد که ضرورتا سوبستراهای یکسان را هیدرولیز نمایند. اگرچه اغلب موتاسیون های تیپESBL در مقایسه با آنزیم های والد فعالیت بتالاکتامازی کلی را کاهش می دهد، سویه هایی با آنزیم ESBL به طور پایداری به آمینو  پنی سیلین ها، کربوکسی پنی سیلین ها، یوریدو پنی سیلین ها مقاوم هستند و در مقابل پنی سیلین ها این سویه ها تنها در آزمایشگاه در برابر Temocillin حساس هستند. خوشبختانه به جزء چند استثناء در مقابل سفامایسین ها و کارباپنم ها ESBL ها فعال نیستند.در حالی که گزارش شده است که ارگانیسم های تولید کننده ی ESBL ها می توانند به سبب تغییرات در سطح غشاء خارجی نسبت به سفامایسین ها مقاوم گردند   ( سیروت و همکاران، 1997 ).

2-18.انواعESBL  ها:

2-18-1.بتالاکتامازهای تیپ SHV :

این آنزیم ها به زیر گروه های 2b، 2be، 2brتعلق دارند. تاکنون بیش از 127 آنزیم ESBL تیپ SHVگزارش شده است که SHV-5 و SHV-12در میان اعضای این خانواده بیش تر شایع                   می باشد.ESBL های تیپ SHV و TEM در جایگاه فعال خود جانشینی آمینواسیدی دارند که به یک یا بیشتر از یک جایگاه می توان اشاره کرد. پیش ساز دسته آنزیم های SHV،  SHV-1عموما در کلبسیلا پنومونیه یافت شده بود و در 86% اسیدآمینه هایش با TEM-1 مشترک می باشد و از نظر ساختاری شباهت کلی به هم دارند.SHV-1 مقاومت به پنی سیلین های وسیع الطیف را اعطاء می نماید در حالی که نسبت به اکسی ایمینو سفالوسپورین ها این مقاومت را ایجاد نمی کند.

ژن بتالاکتاماز SHV-1 به عنوان یک ژن کروموزومی در کلبسیلا ظاهر شده است و بعد با پلاسمید ادغام شده که از آن طریق به گونه های دیگر انتروباکتریاسیه پخش شده است.ESBL های تیپ SHV اخیرا در مطالعات ایزوله های کلینیکی مقاوم در اروپا و امریکا غالب شده اند( راندگر و همکاران، 2000 ).

2-18-2.بتالاکتامازهای تیپ TEM:

این آنزیم ها به زیرگروه های 2b، 2be،2br،2bc تعلق دارند و تعداد آن ها 172 عدد می باشد و اولین بار از کشت خون یک بیمار یونانی به نام تمونیرا، اشریشیاکلی که حاوی این آنزیم بود گزارش شد و پس از چند سال بتالاکتامازهای TEM-1 در سرتاسر جهان گسترش یافت و امروزه معمول ترین مکانیسم مقاومت باسیل های گرم منفی در برابر با آنتی بیوتیک های بتالاکتام را به خود اختصاص می دهند.جانشینی آمینواسیدی در مکان های زیادی در آزمایشگاه می تواند بتالاکتامازهای TEM-1 را بدون از دست دادن فعالیت ایجاد کند که آن ها مسئول ایجاد تغییرات فنوتیپی ESBL در جایگاه فعال آنزیمی هستند که امکان دسترسی به       اکسی ایمینوها را فراهم می کنند. دهانه ی جایگاه فعال به سوبسترای بتالاکتام، حساسیت به آنزیم های مهارکننده ی بتالاکتامازی همچون کلاوولانیک اسید را افزایش می دهد( سیروت و همکاران ، 1997 ).

2-18-3.بتالاکتامازهای تیپ OXA:

این آنزیم ها به زیر گروه های2d ، 2de،  2dfبوش تعلق دارند و تعداد آن ها 158 آنزیم می باشد. سویه اسینتوباکتر بومانی در سال 1985 جدا شد که در آن زمان به ایمی پنم حساس بود.در سال 1993 اولین گروه از بتالاکتامازهای OXA با طیف اثر محدود در سویه های اسینتوباکتر بومانی مقاوم به ایمی پنم در انگلستان رویت شدند که دارای فعالیت هیدرولیز کننده ی کارباپنمی بودند و نکته مهم این است که این مقاومت قابل انتقال می باشد. بین سال های 2000 تا 2004 شش آنزیم OXA-type در سویه های مقاوم به کارباپنم جمع آوری شد ( برون و آمیس، 2006 ).

Sturenburg,Mack

George

Sirot et al.

Randegger et al.

Brown, Amyes